早期的感官體驗與基因相互作用，在發(fā)育過程中形成**的神經(jīng)回路。這個過程對于成年后正常的大腦功能至關(guān)重要，比如出生后早期胡須修剪后引起成年小鼠出現(xiàn)觸覺異常和ASD樣社交功能障礙。而FMR1基因突變引起的脆性X綜合征(FXS)小鼠模型在社會交往和體感皮層組織中也觀察到嚴(yán)重缺陷。然而，此前并沒有研究將這種由感官體驗的環(huán)境改變（修剪胡須）和基因突變（FMR1）引起的神經(jīng)功能障礙聯(lián)系起來。
在此背景下，2022年7月15日浙江大學(xué)汪浩課題組在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice的研究型論文，揭示了環(huán)境和FMR1基因突變引起的ASD樣社交新穎缺陷的共同通路。
為了研究早期感覺體驗對成年大腦功能和行為的作用，課題組在雄性C57BL/6J小鼠出生后12天（P12）到P16時間內(nèi)進(jìn)行雙側(cè)胡須修剪，并將這種鼠命名為BWT。在三箱社交測試中，BWT小鼠在陌生小鼠房間內(nèi)停留時間與熟悉小鼠沒有差異，即其社交新穎性降低。而在入侵測試（Resident-intruder test）中，BWT小鼠與入侵鼠和熟悉鼠的互動時間也沒有差異。這些數(shù)據(jù)表明BWT小鼠的記憶能力下降。此外，課題組發(fā)現(xiàn)在新物體識別測試和氣味偏好測試中BWT小鼠的表現(xiàn)與WT鼠沒有差異，這表明BWT小鼠的記憶缺陷**于面孔識別上。
為了探究BWT小鼠面孔識別缺陷的原因，課題組對急性分離腦切片進(jìn)行c-fos染色，發(fā)現(xiàn)BWT小鼠背側(cè)海馬CA3（dCA3）的c-fos信號顯著增加，即該CA3神經(jīng)元被過度激活。隨后課題組通過在體單通道記錄驗證CA3與BWT異常行為的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在與熟悉鼠互動時，BWT小鼠錐體層神經(jīng)元活動顯著增加。此外，高爾基染色結(jié)果顯示BWT小鼠CA3樹突棘密度增加，全細(xì)胞記錄顯示其MEPSC頻率和幅度都顯著增加。隨后課題組發(fā)現(xiàn)光激活WT鼠CA3神經(jīng)元后其也表現(xiàn)出社交新穎性障礙，而AAV抑制CA3神經(jīng)元活性則可以緩解BWT小鼠的社交辨別能力障礙，即dCA3神經(jīng)元過度激活是誘導(dǎo)小鼠面孔識別缺陷的主要原因。
近期研究表明，早期視覺或胡須剝奪會降低大腦催產(chǎn)素（OXT）水平，并改變皮層區(qū)域的突觸發(fā)育。為了進(jìn)一步探究dCA3神經(jīng)元異常激活的分子機制，課題組對小鼠海馬組織進(jìn)行ELISA 和qRT-PCR分析，發(fā)現(xiàn)BWT小鼠dCA3OXT水平降低。隨后，課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)早期側(cè)腦室注射OXT可以完全緩解BWT小鼠的社交新穎性障礙，而早期降低WT鼠背側(cè)海馬的CA3OXT水平則會誘發(fā)其社交新穎性障礙。此外，成年后側(cè)腦室注射OXT則只能短暫緩解BWT的社交新穎性障礙。而在OXT給藥后，課題組發(fā)現(xiàn)dCA3神經(jīng)元的興奮性也下降。
為了探究dCA3的過度激活是否與人類**小鼠模型中的社會行為異常有關(guān)，課題組發(fā)現(xiàn)代表FXS小鼠模型的FMR1-KO小鼠與BWT小鼠類似——在表現(xiàn)社交新穎性障礙的同時，c-fos染色發(fā)現(xiàn)其dCA3神經(jīng)元活性增加，而AAV抑制這些過度激活的神經(jīng)元后可明顯改善上述社交障礙；ELISA 和qRT-PCR結(jié)果顯示其海馬催產(chǎn)素水平降低，在出生后早期和成年期注射催產(chǎn)素后能夠持久和短暫的發(fā)揮抗社交新穎性障礙的作用。即FMR1基因突變與修剪胡須產(chǎn)生的社交新穎障礙涉及到相同的dCA3-OXT通路。
總的來說，本文揭示了一種新的機制來解釋為什么早期生活中的觸覺體驗對建立適當(dāng)?shù)纳鐣袨楹苤匾?，?/span>發(fā)現(xiàn)海馬dCA3神經(jīng)元在缺乏OXT的情況下活動過度造成小鼠社交新穎性缺陷，即面部識別記憶受損。此外，本文提出，通過在出生后早期給予OXT來靶向調(diào)控海馬dCA3活性可能在預(yù)防社會性行為缺陷方面具有**潛力。
文獻(xiàn)來源： https://doi.org/10.1038/S41380-022-01692-7
