嚙齒動物和靈長類動物在應(yīng)對環(huán)境溫度挑戰(zhàn)時，都已進化到協(xié)調(diào)食物攝入以維持熱穩(wěn)態(tài)。然而，有關(guān)溫度協(xié)調(diào)攝食行為的神經(jīng)機制仍然未知。

有文獻指出內(nèi)側(cè)視前區(qū) (MPOA) 的神經(jīng)元群對環(huán)境溫度有反應(yīng)。對山羊、大鼠或豬的 MPOA 進行局部熱操作（加熱、冷卻或損傷）會導(dǎo)致快速進食行為或停止，無論它們*初的飲食狀態(tài)如何。此外，基因激活 MPOA 神經(jīng)元甚至可能導(dǎo)致小鼠進入冬眠或麻木狀態(tài)，表現(xiàn)為體溫過低和厭食。

在此背景下，2022年7月22日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)周藝，熊鷹及錢紹文共同通訊在Nature Communications 在線發(fā)表題為“A temperature-regulated circuit for feeding behavior”的研究論文，揭示了內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）兩類神經(jīng)環(huán)路協(xié)調(diào)攝食行為應(yīng)對環(huán)境溫度變化。

首先，課題組驗證了溫度依賴性攝食行為的行為模式，即暴露于溫度箱內(nèi)2小時的小鼠進食量在高溫時減少而在低溫時增加。為了探究中央溫度敏感核是否參與溫度調(diào)節(jié)攝食行為，課題組對剝奪食物的小鼠進行丘腦的C-FOS信號檢測，結(jié)果顯示內(nèi)側(cè)視前區(qū)的前腹側(cè)腦室周圍部分（apMPOA)神經(jīng)元大量激活，且tdTomato染色結(jié)果顯示激活的神經(jīng)元大部分是興奮性神經(jīng)元。此外，光纖鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)在進食過程中apMPOA興奮性神經(jīng)元鈣信號在5分鐘內(nèi)顯著減少，即活性降低，表明apMPOA興奮性神經(jīng)元能夠響應(yīng)飲食狀態(tài)的改變。

隨后，課題組使用光敏感通道蛋白技術(shù)發(fā)現(xiàn)小鼠apMPOA谷氨酸能神經(jīng)元被光激活后飲食量顯著減少。此外，課題組發(fā)現(xiàn)光刺激小鼠apMPOA谷氨酸能神經(jīng)元將通過抑制棕色脂肪組織和尾血管舒張散熱來自動調(diào)溫，且只有激活此類神經(jīng)元可以誘發(fā)抗寒和筑巢行為，從而間接影響攝食量。

為了找出apMPOA谷氨酸能神經(jīng)元的下游靶點，課題組對饑餓狀態(tài)下小鼠進行病毒示蹤結(jié)合C-FOS染色發(fā)現(xiàn)終紋床核（BNST）、杏仁核（BLA）、下丘腦室旁核（PVH）、弓形核（ARC）、外側(cè)下丘腦（LH）、背內(nèi)側(cè)下丘腦（DMH）等多個腦區(qū)腦區(qū)C-FOS信號增加。但在這些腦區(qū)中，光激活apMPOA→ARC和apMPOA→PVH/DMH分別增加和減少攝食量，而激活腦區(qū)并不引起飲食行為的變化。此外，課題組隨后通過AAV-flex-taCasp3-TEVp技術(shù)特異性凋亡上述三個腦區(qū)的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)PVH和ARC神經(jīng)元凋亡分別增加和減少小鼠攝食量，且慢性抑制這兩種環(huán)路也會產(chǎn)生相同的效果。而DMH神經(jīng)元的凋亡并不影響攝食行為。

為了探究apMPOA→ARC/PVH是否根據(jù)環(huán)境熱輸入來調(diào)控攝食行為，課題組采用鈣成像記錄兩個環(huán)路的神經(jīng)活動，結(jié)果顯示：局部升溫過程中(25 → 40 °C) ARC和PVH神經(jīng)元鈣活動無變化，但在局部降溫過程中(25 → 10 °C) PVH神經(jīng)元鈣活動信號下調(diào)；在環(huán)境溫度升高過程中ARC鈣活動無變化，但PVH神經(jīng)元鈣活動上調(diào)；此外，在環(huán)境溫度降低后ARC鈣活動信號增加，而PVH神經(jīng)元鈣活動信號減少。

*后，課題組探究了apMPOA中ARC和PVH投射神經(jīng)元是否具有異質(zhì)性。逆行示蹤實驗結(jié)果表明apMPOA→ARC和apMPOA→PVH這兩種投射具有解剖學(xué)差異。而進一步的投射特異性RNA測序鑒定出ARC和PVH兩個神經(jīng)元亞群分別由甘丙肽受體和apelin受體分子標(biāo)記，且上調(diào)和下調(diào)兩種受體的表達可以增強和抑制對應(yīng)通路發(fā)揮效應(yīng)。

總的來說，本文發(fā)現(xiàn)apMPOA將環(huán)境溫度和食物攝入量交織在一起，在接收來自臂旁外側(cè)核（LPB）不同部分的不同突觸輸入時，表達apelin和甘丙肽受體的PVH和ARC投射apMPOA神經(jīng)元協(xié)調(diào)攝食行為以應(yīng)對環(huán)境溫度的改變。本研究為研究病理性POA病變患者的攝食障礙以及發(fā)熱引起的厭食癥的神經(jīng)機制提供了可能的切入點。

文章來源

https://doi.org/10.1038/S41467-022-31917-W